是什么抑制了奥密克戎复制效率？新冠装配蛋白速度可能越来越慢

“在利用人体细胞资源合成病毒蛋白方面，新冠病毒并没有朝着最高效、最优化机制的方向进化，而是呈现出‘去优化’的进化趋势。” 6月25日，北京大学教授陆健在接受科技日报记者采访时表示，这一结论来自于与中国医学科学院钱朝晖课题组的合作研究。 他们分析了超过 900 万条新冠病毒的高质量测序序列。

“新冠病毒与人体细胞之间存在着资源竞争的相互博弈过程，目前的变异毒株呈现出‘克制’使用人体细胞资源的趋势。” 陆健介绍，相关研究成果已发表在国际期刊《 》上。

是什么抑制了 复制效率

病毒生存的本质是利用宿主细胞中的蛋白质合成机器来组装更多的病毒后代。 按照常理，病毒的进化应该会让组装工作更加高效、更加顺利。

“在分析了超过900万条新冠病毒测序序列后，我们观察到了密码子使用‘去优化’的趋势。” 陆健解释说，“去优化”是指病毒序列发生了改变，在人体细胞中合成。 相反，蛋白质却越来越不理想，仿佛给自己挖了更多的洞，限制了病毒蛋白质的合成速度。

为什么组装的蛋白质都一样，但速度却越来越慢？ “这是因为物种对密码子的使用有偏好。翻译相同的蛋白质时，不同的密码子有不同的效率。” 陆健表示，几乎每一种氨基酸都有不止一个密码子，就像表达一个意思可以使用不同的“同义词”一样。 人体细胞喜欢的“同义词”越多，就越优化，蛋白质合成速度就越快，否则就是去优化。

团队分析了 中的 BA.2.12.1、BA.4/5 和 XBB.1.5 等分支的序列，发现 的优化比例仅达到 60% 左右，远低于一些人类基因，因此当利用人类核糖体合成蛋白质时，家族无法“满负荷”，这可能会抑制病毒的复制和传播效率。

该团队还通过双荧光素酶测定在体外评估了 70 对 2019-nCoV 序列。 结果显示，2019-nCoV偏好的密码子往往会增强蛋白质表达效率，而不偏好的密码子会降低蛋白质表达效率，进一步证实了序列对翻译效率的影响。

新发现可能有助于优化 COVID-19 疫苗

过去人们认为基因序列的同义突变不会影响细胞功能和生物体的适应性，因为它没有改变蛋白质序列。 然而，这项研究首次大规模揭示了新冠病毒同义突变对病毒蛋白表达效率的影响，并进一步证明同义突变可以影响mRNA（信使核糖核酸）的结构和稳定性，蛋白质翻译效率和蛋白质折叠等多种生物过程。

那么新冠病毒为何会出现这样的变化呢？ “人体细胞中有一个专门的蛋白质家族，可以介导外来病毒基因序列的碱基变化。我们相信，正是人体内的这种编辑系统（家族介导的C>U编辑系统）引入了使用非偏好密码子降低病毒蛋白的翻译效率，从而对抗病毒。” 陆健表示，疫情发生以来，新型冠状病毒的致病力总体呈现减弱趋势，病毒密码子优化的重要性有待进一步提高研究。

“在设计新冠病毒疫苗序列时，需要考虑突变毒株的密码子优化，掌握病毒序列的进化，提高疫苗的免疫效率。” 陆健表示，无论是mRNA疫苗还是重组蛋白疫苗，都要通过优化序列才能成为病毒的“高仿”。 根据研究揭示的规律，团队提出了新冠病毒疫苗的优化策略，目前正在进行实验，证明优化疫苗序列可以有效降低疫苗接种剂量。

此前有观点认为，新冠病毒毒性减弱是人类积极适应的结果。 新研究认为，可能是新冠病毒与宿主细胞博弈的结果，无论是免疫屏障带来的免疫压力，还是细胞内的自我保护，人类与病毒之间可能还存在许多未知的博弈。 陆健相信，??对病毒序列进行更深入的分析，将会挖掘出意想不到的答案。 为此，团队还与合作者一起开展猴痘病毒进化研究。

（原标题为《基于超过900万条测序数据，研究发现新冠病毒组装蛋白速度可能越来越慢》）